Porcos: ajudando a resolver a crise dos transplantes de órgãos

A cada 10 minutos, alguém é adicionado à lista nacional de espera para transplante. Centenas de milhares de pacientes todos os dias aguardam atualmente uma doação de órgãos que salve vidas somente nos EUA. Muitos deles estão em vários estágios de falência hepática, cardíaca, renal e outros tipos de falência de órgãos. Mas todos os dias 22 deles morrerão à espera de um transplante, com apenas cerca de 6000 transplantes realizados nos EUA todos os anos (Donate Life). 

Apesar dos benefícios revolucionários que os transplantes de órgãos introduziram na área médica, ainda existem falhas no seu processo. A procura de órgãos supera significativamente a quantidade disponível (OPTN). A principal fonte de órgãos são doadores falecidos. Mas e se as pessoas não precisassem morrer para que outras vivessem? E se houvesse uma maneira de cultivarmos esses órgãos?

A capacidade de cultivar órgãos humanos em embriões animais despertou recentemente muito interesse no mundo da investigação. O Instituto Nacional de Saúde (NIH) divulgou um comunicado em 4 de agosto de 2016 de que forneceria financiamento para experimentação de quimeras, organismos animais-humanos. Eles suspenderam muitas das suas diretrizes anteriores para a investigação de células estaminais humanas com base na premissa de que as quimeras “têm um enorme potencial para modelização de doenças, testes de drogas e talvez um eventual transplante de órgãos”. Por causa disso, as investigações sobre o uso de células-tronco humanas em animais cresceram enormemente nos últimos anos, e até meses (Instituto Nacional de Saúde).

A ideia

Juan Carlos Izipusua Belmonte, professor do Laboratório de Expressão Gênica do Instituto Salk de Estudos Biológicos, descreve em seu artigo publicado na Scientific American em outubro os métodos de seu laboratório para desenvolver um órgão humano em um porco. O objetivo mais descritivo desta pesquisa é mudar a natureza de um órgão de animal para humano antes de iniciar o desenvolvimento e permitir que ele cresça até o fim. Neste momento, podemos colhê-lo e usá-lo para transplante em humanos que apresentem falência de órgãos.

Para começar, eles eliminam a capacidade do porco de criar um órgão funcional, manipulando o seu genoma usando enzimas CRISPR/Cas9 como “tesouras”, que cortam o gene responsável pela criação de um órgão específico. Por exemplo, no caso do pâncreas, existe um gene específico denominado Pdx1 que é inteiramente responsável pela formação do pâncreas em todos os animais. A exclusão deste gene cria um animal sem pâncreas. Permitindo que o óvulo fertilizado cresça até se tornar um blastocisto, células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) contendo a versão humana do gene animal deletado anterior são introduzidas na célula. Para o caso do pâncreas, seria uma inserção de células-tronco humanas contendo o gene Pdx1 humano. Este blastocisto então precisa ser implantado em uma mãe de aluguel e se desenvolver. Teoricamente, isso permite que o blastocisto amadureça até se tornar adulto e forme um órgão funcional, mas de origem humana em vez de porco (Scientific American).

Onde estamos agora?

Em 2010, o Dr. Hiromitsu Nakauchi, da Universidade de Tóquio, criou com sucesso um camundongo com pâncreas de rato. Eles também determinaram que o uso de iPSCs, em oposição às células-tronco embrionárias, permite que os animais produzam novos órgãos que são realmente específicos para um indivíduo humano. Isso aumenta a probabilidade de sucesso do transplante, pois diminui a chance de rejeição. Também reduz as preocupações éticas associadas ao trabalho e à obtenção de células estaminais embrionárias, que continua a ser um processo altamente controverso devido à natureza em que as células estaminais embrionárias são colhidas, a partir de tecidos de fetos abortados (Modern Farmer).

Juan Carlos Izipusua Belmonte também afirma que os pesquisadores em seu laboratório cultivaram com sucesso tecido humano no blastocisto após a injeção de células-tronco humanas em embriões de porco. Eles ainda aguardam os resultados da plena maturação dos embriões e a autorização das autoridades estaduais e locais para continuar seu trabalho. A partir de agora, eles só estão autorizados a deixar os embriões porco-humanos gestarem durante 4 semanas, altura em que devem sacrificar o animal. Este é um acordo a que chegaram com as autoridades reguladoras que observam as suas experiências.

Izipusua Belmonte diz que sua equipe está atualmente focada no cultivo de um pâncreas ou de um rim, porque já identificou o gene que dá início ao seu desenvolvimento. Outros genes não são tão simples. O coração, por exemplo, possui múltiplos genes responsáveis ​​pelo seu crescimento, tornando muito mais difícil nocauteá-lo com sucesso. Isto significa que esta capacidade de cultivar órgãos pode não resolver necessariamente todos os nossos problemas com transplantes de órgãos, mas talvez apenas para órgãos específicos, aqueles cujo desenvolvimento pode ser regulado por um gene (Scientific American).

Os problemas

Izipusua Belmonte discute em profundidade as limitações e os pontos fortes deste campo em seu artigo na Scientific American. No que diz respeito ao uso de porcos como substitutos, os órgãos dos porcos podem crescer até qualquer tamanho necessário para acomodar a pessoa que necessita do transplante, acomodando-se assim a diversas construções. Há, no entanto, preocupações com o período de gestação dos porcos, que é de apenas 4 meses, em comparação com o período de 9 meses exigido para os humanos. Haveria, portanto, uma discrepância no tempo de diferenciação das células-tronco humanas, que normalmente requerem um período de 9 meses para amadurecer. Os cientistas teriam que adaptar o relógio interno destas células estaminais humanas.

Outro problema envolve o uso de iPSCs como fonte de células-tronco humanas. Embora evitem preocupações éticas e sejam mais específicas para cada pessoa do que as células embrionárias, como afirmado anteriormente, as iPSCs são menos ingênuas. Isto significa que estas células estaminais já têm alguma forma de diferenciação e foi demonstrado que os embriões em desenvolvimento as rejeitam como estranhas. Jun Wu, pesquisador do Laboratório de Expressão Gênica do Instituto Salk com Izipusua Belmonte, está atualmente trabalhando em uma maneira de tratar as iPSCs com hormônios de crescimento para “reagir adequadamente a uma gama mais ampla de sinais embrionários”. Izipusua Belmonte afirma que até o momento têm demonstrado resultados promissores de que este tratamento de fato aumenta a probabilidade de integração no blastocisto. Este estudo ainda está em seus estágios iniciais, portanto as ramificações completas ainda são desconhecidas, embora pareçam promissoras.

Além disso, ainda existem muitos mais problemas com esses estudos. Os porcos e os humanos não são tão evolutivamente relacionados como os humanos e os ratos, que até à data demonstraram um crescimento bem sucedido de órgãos humanos. É possível que as iPSCs humanas tenham se adaptado para serem incapazes de perceber diferenças em parentes próximos, mas se os porcos estiverem mais fora desse reino, a integração no blastocisto poderá ser impossível. Neste caso, outros hospedeiros animais terão que ser mais explorados (Scientific American).

As preocupações éticas

É bastante óbvio que existem algumas preocupações éticas muito extremas com este tipo de tecnologia. Tenho certeza de que você já pensou em alguns enquanto lia isto. Devido ao seu recente surgimento no mundo da ciência, não conhecemos verdadeiramente toda a capacidade desta tecnologia. É possível que a integração de iPSCs humanas no embrião possa se espalhar para outras partes do corpo, possivelmente até para o cérebro. O que acontece quando começamos a encontrar nervos e tecidos humanos no cérebro do porco, permitindo que o porco seja capaz de um nível de raciocínio mais elevado do que o porco médio?

Isto está relacionado com as preocupações com a classificação de animais quiméricos vivos. Este porco seria considerado meio humano? Se não, definitivamente não é apenas um porco, então o que isso significa? onde nós desenhamos a linha? Além disso, se este porco contiver tecidos humanos, poderá ser suscetível ao desenvolvimento de doenças humanas, o que seria desastroso para a transmissão e mutação de doenças infecciosas (Daily Mail).

Christopher Thomas Scott, PhD, diretor do Programa de Células-Tronco na Sociedade de Stanford, pesquisador sênior do Centro de Ética Biomédica e agora colega de Nakauchi, explica que o funcionamento humano vai além das células do cérebro. Ele afirma que “eles vão agir como porcos, vão se sentir como porcos” e mesmo que contivessem um cérebro feito de tecido humano, não começariam de repente a falar e a funcionar como humanos. É, no entanto, importante notar que isto pode não ser tão verdadeiro para animais mais semelhantes aos humanos, como chimpanzés e gorilas. É nestes casos que tal transferência para tecido humano seria particularmente assustadora de considerar. É por isso que esses tipos de experimentos são proibidos pelo Instituto Nacional de Saúde de serem realizados em primatas, uma vez que as ramificações completas da introdução de células-tronco humanas permanecem desconhecidas (Modern Farmer).

O processo real para isso, sendo que apenas criamos o porco com a intenção de colher seus órgãos e matá-lo, é um tema controverso por si só. A ideia de fazendas de órgãos é particularmente preocupante para os ativistas dos direitos dos animais. Foi demonstrado que os porcos partilham o nosso nível de consciência e sofrimento (Modern Farmer), por isso argumenta-se que usá-los exclusivamente para o crescimento de órgãos humanos, colhê-los e deixá-los morrer é gravemente desumano (Daily Mail).

Outra preocupação envolve o acasalamento entre animais quiméricos. Não se sabe como a integração de células-tronco humanas no animal afetaria o sistema reprodutivo desses animais. Tal como no caso do cérebro, é possível que algumas destas células estaminais possam migrar para o sistema reprodutor, criando, em casos extremos, um órgão reprodutor humano totalmente funcional. Isto seria absolutamente desastroso, pois teoricamente levaria à formação de espermatozoides e óvulos totalmente humanos em porcos machos e fêmeas com esta característica. Se duas dessas quimeras acasalassem, isso poderia até levar a um caso ainda mais extremo, onde haveria a formação de um feto totalmente humano dentro de um animal de fazenda (Scientific American)!