猪：帮助解决器官移植危机

每 10 分钟就会有人被添加到国家移植等待名单中。仅在美国，目前每天就有数十​​万患者等待挽救生命的器官捐赠。他们中的许多人处于肝脏、心脏、肾脏和其他类型器官衰竭的不同阶段。但每天都有 22 名患者在等待移植过程中死亡，而美国每年仅进行约 6000 例移植手术（Donate Life）。 

尽管器官移植给医学领域带来了革命性的好处，但其过程仍然存在缺陷。对器官的需求严重超过可用数量（OPTN）。器官的主要来源是已故的捐献者。但如果人们不需要为了别人的生存而死去呢？如果有一种方法可以让我们生长这些器官呢？

在动物胚胎中培育人体器官的能力最近引起了研究界的极大兴趣。美国国立卫生研究院 (NIH) 于 4 年 2016 月 XNUMX 日发表声明，表示将为嵌合体、动物与人类有机体的实验提供资金。他们取消了许多之前的人类干细胞研究指南，其前提是嵌合体“在疾病建模、药物测试，甚至最终的器官移植方面具有巨大的潜力”。正因为如此，近年来，甚至几个月来，对人类干细胞在动物中的应用的研究急剧增加（美国国立卫生研究院）。

概念

索尔克生物研究所基因表达实验室教授胡安·卡洛斯·伊齐普苏阿·贝尔蒙特 (Juan Carlos Izipusua Belmonte) 在 10 月份《科学美国人》杂志上发表的文章中概述了他的实验室在猪身上培育人体器官的方法。这项研究更具描述性的目标是在器官开始发育之前将其从动物器官的性质改变为人类器官，并使其生长至足月。这个时候，我们就可以收获它，并将其移植到出现器官衰竭的人类身上。

首先，他们通过使用 CRISPR/Cas9 酶作为“剪刀”来操纵猪的基因组，从而消除了猪创造功能性器官的能力，从而剪掉了负责创造特定器官的基因。例如，就胰腺而言，有一个名为 Pdx1 的特定基因，它完全负责所有动物胰腺的形成。删除这个基因就会产生没有胰腺的动物。然后，将含有先前删除的动物基因的人类版本的诱导多能干细胞 (iPSC) 引入细胞中，让受精卵生长为囊胚。对于胰腺来说，这将是含有人类 Pdx1 基因的人类干细胞的插入。然后需要将该胚泡植入代孕母亲体内并使其发育。从理论上讲，这使得囊胚成熟为成人并形成一个有功能的器官，但起源于人类而不是猪（《科学美国人》）。

我们现在在哪里？

2010年，东京大学的Hiromitsu Nakauchi博士成功培育出一只带有大鼠胰腺的小鼠。他们还确定，与胚胎干细胞相反，使用 iPSC 可以让动物制造出实际上针对人类个体的新器官。这增加了移植成功的可能性，因为它降低了排斥的机会。它还减少了与使用和获取胚胎干细胞相关的伦理问题，由于从流产胎儿的组织中收获胚胎干细胞的性质，这仍然是一个极具争议的过程（现代农民）。

Juan Carlos Izipusua Belmonte 还表示，他的实验室的研究人员通过将人类干细胞注射到猪胚胎中，成功地在囊胚中培育出了人类组织。他们仍在等待胚胎完全成熟的结果，并等待州和地方当局的许可以继续他们的工作。截至目前，他们只允许让猪人胚胎怀孕4周，之后他们必须牺牲动物。这是他们与监管机构观察他们的实验达成的协议。

Izipusua Belmonte 表示，他的团队目前正专注于培育胰腺或肾脏，因为他们已经确定了启动其发育的基因。其他基因则远没有这么简单。例如，心脏有多个负责其生长的基因，这使得成功敲除心脏变得更加困难。这意味着这种生长器官的能力不一定能解决我们所有的器官移植问题，而可能只能解决特定器官的问题，这些器官的发育可以由一个基因调节（《科学美国人》）。

问题

Izipusua Belmonte 在他的《科学美国人》文章中深入讨论了该领域的局限性和优势。关于使用猪作为替代品，猪的器官可以生长到适应需要移植的人所需的任何大小，从而适应各种体型。然而，人们对猪的妊娠期存在担忧，猪的妊娠期只有 4 个月，而人类则需要 9 个月。因此，人类干细胞的分化时间会存在差异，通常需要 9 个月才能成熟。科学家必须调整这些人类干细胞的内部时钟。

另一个问题涉及使用 iPSC 作为人类干细胞的来源。如前所述，尽管避免了伦理问题并且比胚胎细胞更具个体特异性，但 iPSC 并不那么幼稚。这意味着这些干细胞已经具有某种形式的分化，并且发育中的胚胎已被证明将它们视为外来细胞而排斥。 Jun Wu 是索尔克研究所基因表达实验室与 Izipusua Belmonte 的研究员，目前正在研究一种用生长激素处理 iPSC 的方法，以“对更广泛的胚胎信号做出适当的反应”。 Izipusua Belmonte 表示，到目前为止，他们已经显示出有希望的结果，这种治疗实际上增加了融入囊胚的可能性。然而，这项研究仍处于早期阶段，因此尽管看起来很有希望，但完整的影响仍然未知。

此外，这些研究还存在很多问题。猪和人类在进化上的关系并不像人类和老鼠那样密切，迄今为止，人类和老鼠已经显示出人类器官的成功生长。人类 iPSC 可能已经适应了无法感知近亲差异的情况，但如果猪距离这个范围更远，那么整合到囊胚中可能是不可能的。在这种情况下，其他动物宿主将需要进一步探索（《科学美国人》）。

道德问题

很明显，此类技术存在一些非常极端的道德问题。我相信您在阅读本文时也已经想到了一些。由于它最近才出现在科学世界中，我们并不真正了解这项技术的全部能力。人类 iPSC 整合到胚胎中可能会扩散到身体的其他部位，甚至可能扩散到大脑。当我们开始在猪脑中发现人类神经和组织，使猪比普通猪具有更高水平的推理能力时，会发生什么？

这与对活体嵌合动物的分类有关。这头猪会被认为是半人吗？如果不是的话，那绝对不只是一头猪，那是什么意思呢？我们在哪里画线？此外，如果这头猪含有人体组织，它可能容易患上人类疾病，这对于传染病的传播和突变来说将是灾难性的（《每日邮报》）。

斯坦福大学社会干细胞项目主任、生物医学伦理中心高级研究学者克里斯托弗·托马斯·斯科特博士（Christopher Thomas Scott）博士解释说，人类功能不仅仅是大脑中的细胞。他表示，“它们的行为会像猪一样，它们的感觉也会像猪一样”，即使它们的大脑由人体组织制成，它们也不会突然开始像人类一样说话和发挥作用。然而，值得注意的是，对于与人类更相似的动物，例如黑猩猩和大猩猩，情况可能并非如此。正是在这些情况下，考虑这种向人体组织的转移会特别令人恐惧。正因为如此，国家卫生研究院禁止在灵长类动物身上进行此类实验，因为引入人类干细胞的完整后果仍然未知（现代农民）。

其实际过程是，我们只是为了获取猪的器官并杀死它而饲养猪，这本身就是一个有争议的话题。器官农场的想法尤其引起动物权利活动人士的关注。猪已被证明与我们有着同样的意识和痛苦水平（《现代农民》），因此有人认为，纯粹利用它们来生长人体器官，收获它们并让它们死去是严重不人道的（《每日邮报》）。

另一个问题涉及嵌合动物之间的交配。目前尚不清楚人类干细胞整合到动物体内会如何影响这些动物的生殖系统。与大脑的情况一样，其中一些干细胞可能会迁移到生殖系统，在极端情况下，创造出功能齐全的人类生殖器官。这绝对是灾难性的，因为从理论上讲，这将导致具有这种特征的雄性和雌性猪形成完全人类的精子和卵子。如果其中两个嵌合体交配，这甚至可能导致更极端的情况，即农场动物体内会形成完全人类的胎儿（《科学美国人》）！